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Le cannabis à des fins médicales. (PARTIE XI)-Cannabinoïdes et complications microvasculaires du diabète.

Les complications du diabète sont typiquement associées à des altérations pathologiques de la paroi vasculaire. L’athérosclérose, complication macrovasculaire la plus fréquente, augmente le risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et de maladie vasculaire périphérique (1,2). Les complications microvasculaires, dont il sera question ici, sont la cardiopathie, néphropathie, rétinopathie et neuropathie diabétique (2,3). L’hyperglycémie causée par une carence et/ou une résistance à l’insuline entraine des dommages tissulaires issus de mécanismes multiples et complexes, dont le principal est la formation de radicaux oxygénés libres (‘’ reactive oxygen species’’) et de radicaux azotes libres (‘’reactive nitrogen species’’) (4,5).
La cardiomyopathie diabétique est une entité distincte de la maladie cardiaque athérosclérotique; elle se définit surtout par une hypertrophie ventriculaire gauche, une dysfonction diastolique et une progression vers l’insuffisance cardiaque (6). Le stress oxydatif est impliqué à tous les stades de son évolution, notamment dans l’hypertrophie ventriculaire, la fibrose myocardique et la dysfonction diastolique (7). Le système endocannabinoïde est bien présent dans le myocarde et dans sa vascularisation, mais son rôle dans la cardiomyopathie diabétique mérite d’être mieux défini. De façon indirecte, plusieurs études ont souligné l’implication des récepteurs CB1 et CB2 dans la dysfonction cardiaque reliée au stress oxydatif. Par exemple, une inhibition de CB1 par le rimonabant a des effets protecteurs dans un modèle d’infarctus du myocarde chez la souris (8). Une activation de CB2 produit aussi des effets cardioprotecteurs (9). Le cannabidiol pour sa part atténue l’inflammation, le stress oxydatif, la dysfonction et la fibrose myocardique dans un modèle de cardiomyopathie diabétique (10).
La néphropathie diabétique se caractérise par une expansion de la matrice mésangiale, un épaississement de la membrane basale glomérulaire et une sclérose glomérulaire. Le stress oxydatif, l’inflammation et la fibrogénèse jouent un rôle primordial dans son développement et sa progression (11). Le système endocannabinoïde est présent dans le rein normal. Dans le rein diabétique, l’effet protecteur de l’activation des récepteurs CB2 est diminué et l’effet délétère de l’activation des récepteurs CB1 est rehaussé, ce qui favorise les processus évolutifs mentionnés précédemment (2). Chez des modèles de souris diabétiques, le blocage des récepteurs CB1 par le rimonabant diminue fortement l’excrétion urinaire d’albumine ainsi que l’expansion de la matrice mésangiale et supprime la synthèse de cytokines profibrotiques et proinflammatoires (12). Chez le rat diabétique, les antagonistes des récepteurs CB1 périphériques non seulement préviennent les signes cliniques de néphropathie comme l’albuminurie, la diminution du débit de filtration glomérulaire, l’activation du système rénine-angiotensine, le stress oxydatif/nitratif et la perte de podocytes, mais ils peuvent aussi renverser ces changements après leur apparition (13). Par ailleurs, l’activation des récepteurs CB2, dans un modèle murin de néphropathie diabétique, produit également des effets bénéfiques (14). Des études plus poussées sont requises pour établir laquelle de ces deux approches est la plus prometteuse dans le traitement de la néphropathie diabétique.
La rétinopathie diabétique débute avec la formation de microanévrismes et de lésions microvasculaires et se poursuit par des hémorragies intra rétiniennes aboutissant à une néovascularisation abondante (15). Ces altérations pathologiques résultent d’une inflammation vasculaire et d’une nécrose endothéliale causées par un stress oxydatif et nitratif (16). Le système endocannabinoïde est présent dans la rétine et les niveaux d’anandamide (AEA) et de 2-arachidonoylglycérol (2-AG) sont élevés dans les yeux de patients avec rétinopathie diabétique (17). Le blocage des récepteurs CB1 atténue l’inflammation vasculaire et la nécrose cellulaire dans un modèle murin de rétinopathie diabétique et, in vitro, dans des lignées humaines de cellules rétiniennes exposées à un haut taux en glucose (18). Le rôle des récepteurs CB2 dans la rétinopathie diabétique est encore mal connu. L’inhibition des récepteurs CB1 périphériques pourrait représenter une approche prometteuse dans le traitement de la rétinopathie diabétique.
La neuropathie diabétique est associée à des altérations microvasculaires et provoque, à plus ou moins long terme, de la douleur et un dysfonctionnement autonome (19). Dans les études précliniques, le blocage des récepteurs CB1 par le rimonabant réduit la progression de la neuropathie diabétique et entraîne un effet analgésique en ralentissant l’apparition de la douleur névralgique (20). Une activation des récepteurs CB2 exerce également des effets anti-nociceptifs sur la neuropathie chez la souris diabétique (21). De plus, le cannabidiol (CBD), qui n’interagit pas directement avec les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, exerce aussi des effets bénéfiques importants sur plusieurs complications diabétiques, dont la neuropathie (3). Des données récentes montrent que le CBD atténue l’allodynie mécanique induite chez des modèles de rats diabétiques en activant les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A (22).
En résumé, les antagonistes des récepteurs CB1 sélectifs pour les organes et tissus périphériques et les agonistes des récepteurs CB2, de même que le cannabidiol, constituent de futures approches intéressantes pour le traitement du diabète et des complications diabétiques. Ces stratégies thérapeutiques devront faire l’objet d’études précliniques et cliniques plus poussées.

Références.
1. van Dieren S, Beulens JW, van der Schouw YT, et al. The global burden of diabetes and its complications: an emerging pandemic. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010; 17 (suppl 1): S3-S8.
2. Gruden G, Barutta F, Kunos G, Pacher P. Role of the endocannabinoid system in diabetes and diabetic complications. Brit J Pharmacol 2016; 173: 1116-1127.
3. Horvath B, Mukhopadhyay P, Hasko G, Pacher P. The endocannabinoid system and plant-derived cannabinoids in diabetes and diabetic complications. Am J Pathol 2012; 180: 432-442.
4. Giacco F, Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications. Circ Res 2010; 107: 1058-1070.
5. Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev 2007; 87: 315-324.
6. Asghar O, Al-Sunni A, Khavandi K, et al. Diabetic cardiomyopathy. Clin Sci 2009; 116: 741-760.
7. Boudina S, Abel ED. Diabetic cardiomyopathy, causes and effects. Rev Endocr Metab Disord 2010; 11: 31-39.
8. Lim SY, Davidson SM, Yellon DM, Smith CC. The cannabinoid CB1 receptor antagonist, rimonabant, protects against acute myocardial infarction. Basic Res Cardiol 2009; 104: 781-792.
9. Montecucco F, Lenglet S, Braunersreuther V, et al. CB (2) cannabinoid receptor activation is cardioprotective in a mouse model of ischemia/reperfusion. J Mol Cell Cardiol 2009; 46: 612-620.
10. Rajesh M, Mukhopadhyay P, Batkai S, et al. Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, fibrosis, and inflammatory and cell death signaling pathways in diabetic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 2115-2125.
11. Forbes JM, Cooper ME. Mechanisms of diabetic complications. Physiol Rev 2013; 93: 137-188.
12. Nam DH, Lee MH, Kim JE, et al. Blockade of cannabinoid receptor 1 improves insulin resistance, lipid metabolism, and diabetic nephropathy in db/db mice. Endocrinology 2012; 153: 1387-1396.
13. Jourdan T, Szanda G, Rosenberg A, et al. Overactive cannabinoid 1 receptor in podocytes drives type 2 diabetic nephropathy. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111: E5420-E5428.
14. Barutta F, Piscitelli F, Pinach S, et al. Protective role of cannabinoid receptor type 2 in a mouse model of diabetic nephropathy. Diabetes 2011; 60: 2386-2396.
15. Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Diabetic retinopathy. Lancet 2010; 376: 124-136.
16. Pacher P, Beckman JS, Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev 2007; 87: 315-424.
17. Matias I, Wang JW, Moriello As, et al. Changes in endocannabinoid and palmitoylethanolamide levels in eye tissues of patients with diabetic retinopathy and age-related macular degeneration. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2006; 75: 413-418.
18. El-Remessy AB, Rajesh M, Mukhopadhyay P, et al. Cannabinoid 1 receptor activation contributes to vascular inflammation and cell death in a mouse model of diabetic retinopathy and a human cell line. Diabetologia 2011; 54: 1567-1578.
19. Teslaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 2010; 33: 2285-2293.
20. Liu WJ, Jin HY, Park JH, et al. Effect of rimonabant, the cannabinoid CB1 receptor antagonist, on peripheral nerve in streptozotocin-induced diabetic rat. Eur J Pharmacol 2010; 637: 70-76.
21. Vincenzi F, Targa M, Corciulo C, et al. Antinociceptive effects of the selective CB2 agonist MT178 in inflammatory and chronic pain models. Pain 2013; 154: 864-873.
22. Jesus CHA, Redivo DDB, Gasparin AT, et al. Cannabidiol attenuates mechanical allodynia in streptozotocin-induced diabetic rats via serotonergic system activation through 5-HT1A receptors. Brain Res. 2019 Jul 15;1715:156-164.

Le cannabis à des fins médicales. (PARTIE X)-Cannabinoïdes et diabète.

Le diabète de type 2 est associé à un risque élevé de maladies cardiovasculaires. Plusieurs études cliniques et épidémiologiques suggèrent que, chez les sujets diabétiques n’ayant jamais subi un infarctus du myocarde, les facteurs de risques cardiométaboliques doivent être traités aussi agressivement que chez les patients ayant déjà souffert d’un infarctus du myocarde (1) Lire la suite

Le cannabis à des fins médicales. (PARTIE IX) – Cannabinoïdes et obésité/syndrome métabolique.

L’obésité et l’excès de poids sont souvent associés à un risque accru de morbidité et de mortalité cardiovasculaire et d’athérosclérose (1). Chez le sujet obèse ou en surpoids, on retrouve souvent un ensemble de facteurs de risques cardiovasculaires (hyperglycémie, hyperlipidémie et hypertension) que l’on a regroupé sous le vocable de ‘’syndrome métabolique’’ (1) Lire la suite

Le cannabis à des fins médicales. PARTIE VIII A

Cannabinoïdes et système nerveux central et périphérique. En juin dernier, la ‘’Food and Drug Administration’’ des Etats-Unis approuvait l’usage du cannabidiol (CBD hautement purifié sous forme d’Epidiolex 100mg/ml) comme médicament antiépileptique. Cette autorisation était basée sur une étude clinique de 120 patients de 2 à 18 ans dont les symptômes (Syndrome de Dravet) résistaient aux… Lire la suite

Le cannabis à des fins médicales. PARTIE VIII B

Cannabinoïdes et système nerveux central et périphérique. Les propriétés antipsychotiques du CBD chez l’animal se comparent à celles de l’halopéridol et de la clozapine sauf que, contrairement à l’halopéridol, le CBD ne cause pas de catalepsie (1). Dans une étude à double insu comparée à un placebo chez des volontaires sains ayant reçu des doses… Lire la suite

Le cannabis à des fins médicales. PARTIE VII

« Système endocannabinoïde et homéostasie cellulaire. » Le système endocannabinoïde comprend des récepteurs membranaires cannabinoïdes CB1 et CB2, des ligands endogènes nommés endocannabinoïdes, leurs transporteurs membranaires (responsables de leur recaptage cellulaire) et des enzymes capables de procéder à la synthèse et à la dégradation de ces ligands. Lire la suite

Le cannabis à des fins médicales. Partie VI

« Le cannabidiol : une drogue très polyvalente. » Tous les mammifères, incluant les humains, possèdent deux principaux récepteurs auxquels peuvent se lier les cannabinoïdes extraits de la plante de cannabis ou phytocannabinoïdes. Le récepteur CB1 est localisé principalement dans le système nerveux central et le récepteur CB2 dans les tissus périphériques. Parmi les deux… Lire la suite

Le cannabis à des fins médicales. Partie V

« Le cannabidiol : un produit en vente libre et/ou un médicament d’ordonnance. » Le Sativex qui contient des quantités à peu près égales de cannabidiol (CBD) et de delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) a été approuvé au Canada in 2005 pour le traitement de la sclérose en plaques et, en 2007, pour le traitement de la douleur… Lire la suite

Commentaire post-blogue Partie IV

« L’effet ENTOURAGE du Cannabis » Il semble que les extraits enrichis d’un cannabinoïde de la plante soient souvent plus avantageux que le cannabinoïde purifié. En effet, plusieurs auteurs notent une meilleure efficacité et sécurité avec les extraits botaniques riches en cannabidiol (CBD) comparés au CBD purifié notamment en épilepsie réfractaire, en cancer et dans… Lire la suite

Le cannabis à des fins médicales. Partie IV

« Des médicaments d’ordonnance aussi. » Selon Brown et Farquhar-Smith, les résultats plutôt mitigés du cannabis sur le soulagement de la douleur cancéreuse rapportés dans les études récentes, pourraient être attribuables, en partie, à l’usage de cannabis végétal plutôt qu’à celui d’agonistes sélectifs des récepteurs des cannabinoïdes (1). Le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD)… Lire la suite