Le cannabis à des fins médicales. « Des médicaments d’ordonnance aussi. » Partie IV

Selon Brown et Farquhar-Smith, les résultats plutôt mitigés du cannabis sur le soulagement de la douleur cancéreuse rapportés dans les études récentes, pourraient être attribuables, en partie, à l’usage de cannabis végétal plutôt qu’à celui d’agonistes sélectifs des récepteurs des cannabinoïdes (1). Le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD) sont généralement mieux dosés et mieux absorbés (moins de variabilité) dans les produits naturels ou synthétiques dérivés du cannabis que dans les produits de la plante elle-même (2). Ainsi, l’absorption de ces derniers produits peuvent varier de 20-30% lorsque pris p.o. et jusqu’à 10-60% lorsqu’administrés par inhalation (2). Depuis un certain temps, des préparations naturelles de cannabinoïdes destinées à certaines pathologies et de nouveaux cannabinoïdes synthétiques puissants sont apparus (3,4).

Sauf pour l’Epidiolex, qui est un extrait naturel du cannabidiol (CBD), et le Sativex qui contient à la fois du THC et du CBD, les autres produits naturels extraits de la plante de cannabis, comme le Namisol et le Cannador, et les cannabinoïdes synthétiques, comme le dronabinol (Marinol), la nabilone (Cesamet) et le levonantradol ne contiennent ou ne s’apparentent qu’au THC. Bien que toutes ces molécules continuent de faire l’objet de nombreuses recherches, le Sativex ainsi que les cannabinoïdes synthétiques comme le Marinol et le Cesamet demeurent, parmi cette classe de médicaments, ceux qui sont les plus prescrits.

L’Epidiolex est un extrait de cannabidiol (98% CBD), développé par GW Pharmaceuticals, Cambridge, UK, et est récemment autorisé par le ‘’Food and Drug Administration’’ aux Etats-Unis, pour le traitement de formes sévères d’épilepsie. Des recherches récentes montrent que l’Epidiolex a un potentiel élevé comme antiépileptique et que son usage devrait se répandre, au cours de la prochaine décennie, tant chez les enfants que chez les adultes (5).

Les nabiximols (Sativex) sont un mélange de THC (2,7 mg.) et de CBD (2,5 mg.) originaire de la plante et administré sous forme de pulvérisateur sublingual. Le Sativex est approuvé depuis 2005 au Canada pour le traitement de la spasticité et de la douleur neuropathique dans la sclérose en plaques, de même que pour le soulagement de la douleur cancéreuse (3,4). Son index thérapeutique et sa marge de sécurité sont supérieurs aux produits dérivés ou contenant du THC pur (2).

Le dronabinol (Marinol) et la nabilone (Cesamet) sont deux dérivés synthétiques du THC, administrés sous forme de capsules (ou de solution orale pour le dronabinol). Le Marinol, commercialisé par Solvay Pharmaceuticals, Brussels, Belgium, renferme 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de THC. La posologie recommandée varie de 2,5 mg à 20 mg par jour en doses fractionnées. Le dronabinol a été commercialisé aux Etats-Unis en 1985 et au Canada en 1995. Toutefois, son brevet ayant expiré en 2011, ceci explique sans doute son retrait du marché canadien en 2012 (6). Le Cesamet, distribué par Valeant Pharmaceuticals International, a été approuvé par Santé Canada en 1981 et il est toujours disponible en pharmacie. Le Marinol et le Cesamet sont indiqués dans le traitement de l’anorexie chez les patients atteints du SIDA et pour le soulagement des nausées et vomissements causés par la chimiothérapie anti-cancéreuse. Un inconvénient majeur de ces différentes formulations est leur long délai avant d’atteindre un niveau sanguin maximum, soit de 1 à 4 heures pour le Marinol et le Cesamet, et de 3.3 à 4 heures pour le Sativex (4).
Le levonantradol est un autre cannabinoïde synthétique analogue du dronabinol, développé par Pfizer dans les années 1980. Il est environ trente fois plus puissant que le THC et il a aussi des effets analgésiques et antiémétiques. Administré en intramusculaire, son dosage varie de 0,25 à 3,0 mg aux 2 à 4 heures avec une demi-vie de 1 à 2 heures. Il n’est pas couramment utilisé à des fins thérapeutiques puisqu’on estime que le dronabinol et la nabilone p.o. sont sans doute plus efficaces pour des indications semblables. Toutefois, il est toujours utilisé à des fins de recherche (4).

Le Namisol est une nouvelle préparation de THC naturel (pur à 98% et plus), développée par Ecopharma, Switzerland, administrée par voie orale sous forme de comprimés, et destinée à améliorer l’absorption du cannabinoïde (grâce à une technologie de libération émulsifiante ALITRAMD). Son profil pharmacologique est très favorable, avec une absorption et un début d’action rapide. Ainsi, l’administration orale de Namisol (5 mg de THC par dose) permet une concentration de THC dans la circulation sanguine encore plus uniforme que celle du dronabinol et de la nabilone (3).
Le Cannador est un extrait entier de la plante de cannabis, administré sous forme de capsules. Il contient une quantité standard de THC et de CBD dans un ratio de 2:1 (2,5 mg de THC et 1,25 mg de CBD par dose). Bien que son développement ait été interrompu par le fabriquant, il continue de faire l’objet d’études cliniques pour ses effets sur la douleur aigue, surtout post-opératoire (4).

Comme nous le verrons sous peu, contrairement au THC qui exerce surtout son action en se liant aux récepteurs cannabinoïdes du système nerveux central, le cannabidiol (CBD) a de multiples mécanismes d’action pharmacologiques et son potentiel thérapeutique est très prometteur (7).

Références:
1. Brown MRD, Farquhar-Smith WP. Cannabinoids and cancer pain: A new hope or a false dawn. Eur J Int Med 2018; 49: 30-36.
2. McCallum CA, Russo EB. Practical considerations in medical cannabis administration and dosing. Eur J Int Med 2018; 49: 12-19.
3. Papasseit E, Pérez-Mana C, Pérez-Acevedo AP, et al. Cannabinoids: from pot to lab. Int J Med Sci 2018; 15(12): 1286-1295.
4. Ben Amar M. Le cannabis. Pharmacologie et toxicologie. CQLD – Centre québécois de lutte aux dépendances. 2018, Chapitre 10.
5. Thiele EA, Marsh ED, French JA, et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome: a randomized, double-blind placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 2018; 391:1085-1096.
6. Ablin J, Ste-Marie PA, Schafer M, et al. Medical use of cannabis products. Lessons tu be learned from Israel and Canada. Der Schmerz 2016; 30(1): 3-13.
7. Pisanti S, Malfitano AM, Ciaglia E, et al. Cannabidiol: state of the art and new challenges for therapeutic applications. Pharmacol Ther 2017; 175:133-150.