Le cannabis à des fins médicales. (PARTIE IX) – Cannabinoïdes et obésité/syndrome métabolique.

L’obésité et l’excès de poids sont souvent associés à un risque accru de morbidité et de mortalité cardiovasculaire et d’athérosclérose (1). Chez le sujet obèse ou en surpoids, on retrouve souvent un ensemble de facteurs de risques cardiovasculaires (hyperglycémie, hyperlipidémie et hypertension) que l’on a regroupé sous le vocable de ‘’syndrome métabolique’’ (1)

Dans l’obésité, le tissu adipeux est biologiquement actif (2-4). Des taux faibles d’adiponectine anti-inflammatoire et élevés de leptine inflammatoire favorisent un processus d’inflammation locale. Expérimentalement, l’adiponectine possède des effets anti-athérogéniques et antithrombotiques en protégeant les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses, les macrophages, les lymphocytes T et les plaquettes, alors qu’une diminution de la leptine prévient le développement de l’athérosclérose (2,3).

Le blocage des récepteurs CB1 accroit le taux d’adiponectine et réduit celui de la leptine dans les tissus adipeux (2-4). Il est intéressant de noter que dans au moins deux des quatre études sur l’obésité et le syndrome métabolique que nous citons plus bas, le rimonabant, un bloqueur sélectif des récepteurs CB1, a augmenté de façon significative les taux circulants d’adiponectine et que cette hausse était, du moins en partie, indépendante de la perte de poids (5,8).

Le système endocannabinoïde joue un rôle important dans la régulation du poids corporel, le contrôle de l’équilibre énergétique, le métabolisme du glucose et celui des lipides (7).  Une suractivation de ce système entraine une surconsommation de calories avec accumulation de lipides tissulaires et obésité chez les modèles animaux et chez l’humain (9). En bloquant les récepteurs CB1, le rimonabant diminue, in vitro et in vivo, cette suractivation.

Le cannabidiol, un modulateur allostérique négatif des récepteurs CB1, a montré des effets anti-obésité chez la souris (10,11,17). Toutefois, ses effets chez l’humain sont encore peu connus.

Quatre grandes études cliniques à double insu et contrôlées par un placebo ont évalué les effets du rimonabant chez des patients en surpoids ou obèses et qui exhibaient différents marqueurs du syndrome métabolique (5-8). La première étude, RIO-Lipids, a porté sur 1036 patients en surpoids ou obèses avec dyslipidémie non traitée, répartis au hasard en trois groupes : placebo versus 5mg ou 20 mg par jour de rimonabant pendant 12 mois, sous diète hypocalorique. Comparativement au groupe contrôle, la dose de 20 mg de rimonabant était associée à une perte de poids (5,4 kilos) et a une amélioration significative des facteurs cardiométaboliques : réduction du tour de taille, augmentation du cholestérol-HDL (HDL-c) et baisse des triglycérides sanguins (5).

La seconde étude, RIO-North America, a recruté 3045 patients en surpoids ou obèses avec hypertension ou dyslipidémie, d’abord répartis au hasard soit à un placebo ou a 5 ou 20 mg de rimonabant par jour pendant un an (6). A un an, les patients assignés au rimonabant ont été réassignés au hasard soit à un placebo, soit à la même dose de rimonabant pour une seconde année. Le groupe placebo a continué de recevoir le placebo. A la fin de la première année, les patients ayant reçu 20 mg de rimonabant par jour avaient une perte de poids corporel (6,3 kg) et une diminution du tour de taille (6,1 cm) nettement supérieurs à ceux ayant reçu le placebo. De plus, les taux de HDL-c et de triglycérides étaient aussi améliorés de façon significative comparativement au placebo. Les patients transférés du groupe traité au groupe placebo dans la seconde année ont subi un regain de poids tandis que ceux qui ont continué de recevoir le rimonabant, ont maintenu leur perte de poids, de même que l’amélioration importante de leurs facteurs de risque.

Dans la troisième étude, RIO-Europe, 1507 patients obèses ont été répartis de façon aléatoire entre placebo et rimonabant, 5 et 20 mg, et traités, cette fois, pendant deux ans (7). Comparativement au placebo, la chute de poids était significative avec 20 (5,5 kilos) et 5 mg (2.9 kilos) de rimonabant après deux ans. La dose de 20 mg de rimonabant par jour a entrainé, après deux ans, une augmentation significative du HDL-c et une baisse significative des triglycérides. Globalement, le syndrome métabolique était moins présent.

Dans la quatrième étude, ADAGIO-Lipids Trial, 803 patients avec obésité abdominale (tour de taille égal ou supérieur a 102 cm chez les hommes et 88 cm chez les femmes), profil lipidique typique d’hypertriglycéridémie et HDL-c bas, ont été randomisés à double insu entre placebo et 20 mg par jour de rimonabant pendant un an (8). Le principal objectif de l’étude était la variation du HDL-c et des triglycérides après 12 mois de traitement comparativement au placebo. Chez les patients traités, le HDL-c a augmenté de 7,4% et les triglycérides ont chuté de 18%, un résultat très positif. Dans cette étude, on a noté également des effets bénéfiques sur le contrôle glycémique et sur la pression artérielle.

Dans la foulée de ces études, le rimonabant, commercialisé par Sanofi-Aventis, a fait l’objet d’un usage clinique étalé sur quelques années. Toutefois, des effets indésirables majeurs, sous forme de dépression et idées suicidaires surtout, ont conduit à son retrait du marché américain en 2007 et du marché européen en 2008. Quelles conclusions peut-on tirer de cette expérience? Qu’il est possible d’intervenir efficacement sur l’obésité et le syndrome métabolique et d’améliorer les principaux facteurs de risques cardiovasculaires en modulant le système endocannabinoïde.

Bien que le développement d’agonistes inverses des récepteurs CB1 comme le rimonabant ait été pratiquement abandonné, la recherche sur les antagonistes neutres et sur les agonistes inverses des récepteurs CB1 restreints aux organes et tissus périphériques se poursuit et a jusqu’ici donné des résultats précliniques prometteurs (12,13). La modulation des récepteurs CB2 s’avère également intéressante dans le contrôle des aspects inflammatoires de l’obésité et du diabète de type 2 (14). Enfin, la prise alimentaire d’acides gras polyinsaturés oméga-3, de même qu’un style de vie basé sur l’exercice et une restriction calorique, peuvent corriger une suractivation du système endocannabinoïde. Plusieurs études ont montré une baisse persistante du tonus endocannabinoïde avec ces interventions chez l’humain (15,16).

Enfin, le cannabidiol n’a pas d’effets psychotropes et il possède des mécanismes d’action pléiotropes qui pourraient être bénéfiques dans l’obésité et le syndrome métabolique (10,11). Il pourrait, notamment, promouvoir le métabolisme des lipides et induire le tissu adipeux brun qui est réputé pour augmenter la thermogénèse et combattre l’obésité (18). Des études précliniques et in vitro plus poussées sont requises pour mieux comprendre le rôle du CBD, par l’intermédiaire des récepteurs PPARs et TRPV1, entre autres, de même que celui des endocannabinoïdes, dans le contrôle de l’obésité et du syndrome métabolique chez l’humain. Les futurs essais cliniques devront peut-être d’abord cibler des médicaments dont l’activité est limitée aux récepteurs périphériques ou, préférablement, des médicaments qui sont sélectifs pour un organe ou un tissu particulier (1,14).

 

 

 

 

Références.

 

  1. Pacher P, Steffens S. The emerging role of the endocannabinoid system in cardiovascular disease. Semin Immunopathol 2009; 31(1): 63-77.
  2. Berg AH, Scherer PE. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease. Circ Res 2005;96: 939-949.
  3. Han SH, Quon MJ, Kim JA, et al. Adiponectin and cardiovascular disease: response to therapeutic interventions. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 531-538.
  4. Taleb S, Herbin O, Ait-oufella H, et al. Defective leptin/leptin receptor signaling improves regulatory T cell immune response and protects mice from atherosclerosis. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 2691-2698.
  5. Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353: 2121-2134.
  6. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 761-775.
  7. Van Gaal LF, Scheen AJ, Rissanen AM, et al. Long-term effect of CB1 blockade with rimonabant on cardiometabolic risk factors: two-year results from the RIO-Europe Study. Eur Heart J 2008; 29: 1761-1771.
  8. Despres JP, Ross R, Boka G, et al. Effect of rimonabant on the high triglyceride/lowHDL-cholesterol, dyslipidemia, intraabdominal obesity, and liver fat: the ADAGIO-Lipids trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29:416-423.
  9. Engeli S. Dysregulation of the endocannabinoid system in obesity. J Neuroendocrinol 2008; 20 (Suppl 1): 110-115.
  10. Wiley J, Burston J, Leggett D, et al. CB1 cannabinoid receptor-mediated modulation of food intake in mice. Br J Pharmacol 2005; 145: 293-300.
  11. Scopinho AA, Guimaraes FS, Correa F, Resstel L. Cannabidiol inhibits the hyperphagia induced by cannabinoid-1 or serotonin 1-A receptor agonists. Pharmacol Biochem Behav 2011; 98: 268-272.
  12. Silvestri C, Di Marzo V. Second generation CB1 receptor blockers and other inhibitors of peripheral endocannabinoid activity and the rationale of their use against metabolic disorders. Expert Opin Investig Drugs. 2012; 21: 1309-1332.
  13. Tam J, Cinar R, Liu J, et al. Peripheral cannabinoid-1 receptor inverse agonism reduces obesity by reversing leptin resistance. Cell Metab 2012; 16: 167-179.
  14. Silvestri C, Di Marzo V. The endocannabinoid system in energy homeostasis and the etiopathology of metabolic disorders. Cell Metab 2013; 17: 475-490.
  15. Banni S, Carta G, Murru E, et al. Krill oil significantly decreases 2-arachidonoylglycerol plasma levels in obese subjects. Nutr Metal 2011; 8: 7-12.
  16. Di Marzo V, Cote M, Matias I, et al. Changes in plasma endocannabinoid levels in viscerally obese men following a 1 year lifestyle modification programme and waist circumference reduction: associations with changes in metabolic risk factors. Diabetologia 2009; 52: 213-217.
  17. Laprairie RB, Bagher AM, Kelly MEM, Denovan-Wright EM. Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 Br J Pharmacol 2015 Oct; 172(20): 4790-4805.
  18. Parray HA, Yun JW. Cannabidiol promotes browning in 3T3-L1 adipocytes. Mol Cell Biochem 2016 May;416(1-2):131-9.