Le cannabis à des fins médicales. PARTIE VII

« Système endocannabinoïde et homéostasie cellulaire. »

Le système endocannabinoïde comprend des récepteurs membranaires cannabinoïdes CB1 et CB2, des ligands endogènes nommés endocannabinoïdes, leurs transporteurs membranaires (responsables de leur recaptage cellulaire) et des enzymes capables de procéder à la synthèse et à la dégradation de ces ligands. Les endocannabinoïdes les plus connus sont l’anandamide ou AEA (arachidonoyléthanolamine) et le 2-AG (2-arachidonoylglycerol), bien que plusieurs autres substances endogènes, apparentées aux endocannabinoïdes (endocannabinoid-like), aient également été identifiées (1,2).

AEA et 2-AG sont des dérivés de l’acide arachidonique, synthétisés plus ou moins ‘’sur commande’’ (lorsque leur présence est requise) à partir de lipides de la membrane cellulaire dans le neurone postsynaptique. Ils agissent comme messagers de façon rétrograde dans la terminaison présynaptique : ils activent alors les récepteurs CB1 et diminuent la libération de neurotransmetteurs dans la fente synaptique ce qui atténue les circuits cérébraux suractivés.  Les endocannabinoïdes ont une durée de vie courte et ils sont rapidement métabolisés. AEA est dégradée surtout par l’enzyme FAAH (fatty acid amide hydrolase) en acide arachidonique et en éthanolamine et 2-AG par l’enzyme MAGL (monoacylglycerol lipase) en acide arachidonique et en glycérol. (3).

AEA et 2-AG agissent sur les récepteurs CB1 et CB2 à la fois au niveau cérébral et au niveau périphérique. AEA se fixe préférentiellement sur les récepteurs CB1 et 2-AG se lie aux récepteurs CB1 et CB2. De plus, alors que 2-AG agit principalement sur les deux récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, AEA ou anandamide peut aussi activer plusieurs autres récepteurs, tels que le TRPV1 (transient receptor potential of vanilloid type 1), les récepteurs PPAR alpha et gamma (peroxisome proliferator activated receptor a et d ) et le récepteur GPR55 (G-protein coupled receptor 55). AEA est également oxydé par la cyclooxygenase-2, ce qui crée un lien entre les endocannabinoïdes et la synthèse de la prostaglandine (3,4).

Le système endocannabinoïde est principalement exprimé au niveau du système nerveux central mais il est également très présent dans de nombreux tissus périphériques, tels que le tissu adipeux, le foie, le pancréas, le système digestif, le système cardiovasculaire, les poumons, les glandes surrénales, le système reproducteur, la peau, les os, et les muscles (5). En plus de réguler de nombreux processus physiologiques essentiels de notre organisme, ce système est aussi fortement impliqué dans de multiples conditions pathologiques (4-6).

Au point de vue physiologique, le système endocannabinoïde joue un rôle majeur dans le contrôle des émotions et des capacités d’apprentissage, dans la gestion du stress, dans le contrôle de l’appétit et de la lipogénèse (formation des cellules graisseuses), dans le fonctionnement de différents systèmes de l’organisme, comme le système cardiovasculaire (vasodilatation et pression artérielle) et le système digestif (mobilité et secrétions intestinales) et dans le contrôle de l’inflammation et de l’activité des cellules immunitaires (6).

Dans des conditions pathologiques, les concentrations d’AEA et de 2-AG varient selon le degré d’activation des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2. Une dérégulation du système endocannabinoïde peut être observée dans de nombreuses pathologies associées à de l’inflammation et/ou à des dommages tissulaires, telles que certaines maladies neurologiques et neuropsychologiques, l’obésité, le syndrome métabolique et le diabète, les maladies inflammatoires et immunologiques, les pathologies cardiovasculaires, l’ostéoporose et les cancers (7).

Dans certaines situations, comme dans la migraine, la fibromyalgie, les troubles du spectre de l’autisme et le syndrome du colon irritable, par exemple, le système endocannabinoïde peut être déficient, alors que dans beaucoup d’autres pathologies, la synthèse d’AEA et/ou de 2-AG est stimulée de façon excessive (8,9,17). Par exemple, chez les personnes obèses ou en surpoids avec ou sans troubles lipidiques et/ou diabète de type 2, on retrouve le plus souvent une hyperactivité permanente de la synthèse d’AEA et/ou de 2-AG, avec des taux élevés d’endocannabinoïdes non seulement dans la circulation, mais aussi dans le tissu adipeux viscéral. L’accumulation de graisse intra-abdominale est un signe important de la dérégulation du système endocannabinoïde chez ces patients (10).

La modulation dans ces différentes pathologies du système endocannabinoïde par des agonistes/ antagonistes endogènes et/ou synthétiques des récepteurs CB1 et CB2 agissant au niveau du système nerveux central ou des organes ou tissus périphériques est complexe, d’autant plus que certains endocannabinoïdes peuvent avoir des mécanismes d’action qui sont indépendants des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 (4). Récemment, le rimonabant, un antagoniste des récepteurs CB1, s’est avéré efficace dans le traitement de l’obésité, du syndrome métabolique et du diabète de type 2 (11,12). Or, ce médicament a été retiré du marché quelques années seulement après son approbation à cause d’effets secondaires psychotropes majeurs.

Les inhibiteurs de la FAAH (fatty acid amide hydrolase) qui élèvent le taux sanguin d’AEA à des fins thérapeutiques, ont aussi fait l’objet de recherches avancées. Toutefois, les incidents tragiques survenus au cours de l’essai de phase I sur l’inhibiteur FAAH BIA 10-2474, en 2016, ont quelque peu freiné le développement de cette approche chez l’homme, bien que des études antérieures aient suggéré que ces inhibiteurs pouvaient être bien tolérés (13,14).

On a développé, ces récentes années, des cannabinoïdes de synthèse agonistes ou antagonistes sélectifs pour l’un ou l’autre des récepteurs CB1 et CB2. De nombreuses avenues de recherche restent à explorer au cours des prochaines décennies. A titre d’exemple, citons la mise au point d’agonistes des récepteurs CB1 qui ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique ou qui agissent uniquement sur les récepteurs des organes ou tissus périphériques (15). Un autre défi consiste à développer des médicaments qui ne ciblent que les récepteurs cannabinoïdes d’un organe ou d’un tissu en particulier. Une autre approche pourrait être celle de cibler, pour certains endocannabinoïdes, des récepteurs non CB1 et non CB2. Surtout, il est essentiel d’établir, pour ces nouvelles molécules, des dosages adéquats, permettant une efficacité optimale et des effets secondaires minimaux. (15,16).

 

 

Références.

  1. Pacher P, Batkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2006; 58: 389-462.
  2. Fezza F, Bari M, Florio R, et al. Endocannabinoids, related compounds and their metabolic routes. Molecules 2014; 19: 17078-17106.
  3. Di Marzo V, Piscitelli F. The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics 2015; 12: 692-698.
  4. Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, et al. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB(1) and CB(2). Pharmacol Rev 2010; 62: 588-631.
  5. Sberna AL, Degrace P, Verges B. Système endocannabinoïde: effets sur le métabolisme glucidique, mais aussi lipidique. Médecine des Maladies Métaboliques 2016; 10 : 407-414.
  6. Ligresti A, Petrosino S, Di Marzo V. From endocannabinoid profiling to endocannabinoid therapeutics. Curr Opin Chem Biol 2009; 13: 321-331.
  7. Di Marzo V. Targeting the endocannabinoid system: to enhance or to reduce? Nat Rev Drug Discov 2008; 7: 438-455.
  8. Russo EB. Clinical endocannabinoid deficiency reconsidered: current research supports the theory in migraine, fibromyalgia, irritable bowel and other treatment-resistant syndromes. Cannabis Cannabinoid Res 2016; 1: 154-165.
  9. Kunos G. Understanding metabolic homeostasis and imbalance: what is the role of of the endocannabinoid system? Am J Med 2007; 120 (Suppl S): s18-S24.
  10. Di Marzo V, Matias I, Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat Neurosci 2005; 8: 85-89.
  11. Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Effect of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 553: 2121-2134.
  12. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, et al. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomized controlled study. Lancet 2006; 368: 1660-1672.
  13. Bisogno T, Maccarone M. Latest advances in the discovery of fatty acid amide hydrolase inhibitors. Expert Opin Drug Discov 2013; 8: 509-522.
  14. Kaur R, Sidhu P, Singh S. What failed BIA 10-2474 Phase I clinical trial? Global speculations and recommendations for future Phase I trials. J Pharmacol Pharmacother 2016; 7: 120-126.
  15. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, et al. Cannabinoids for medical use: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015; 31: 2456-2473.
  16. Kaur R, Ambwani SR, Singh S. Endocannabinoid system: a multi-facet therapeutic target. 2016; 11: 110-117.
  17. Aran A, Eylon M, Harel M et al. Lower circulating endocannabinoid levels in children with autism spectrum disorder. Mol Autism 2019; 10:2.