Le cannabis à des fins médicales. PARTIE VIII A

Cannabinoïdes et système nerveux central et périphérique.

En juin dernier, la ‘’Food and Drug Administration’’ des Etats-Unis approuvait l’usage du cannabidiol (CBD hautement purifié sous forme d’Epidiolex 100mg/ml) comme médicament antiépileptique. Cette autorisation était basée sur une étude clinique de 120 patients de 2 à 18 ans dont les symptômes (Syndrome de Dravet) résistaient aux médicaments conventionnels (1). Deux autres études publiées peu après confirmaient ces résultats dans une autre forme grave d’épilepsie (Syndrome de Lennox Gastaut) (2,3). L’usage du CBD comme drogue antiépileptique devrait se répandre aussi bien chez les enfants que chez les adultes au cours de la prochaine décennie.

Rappelons aussi que le cannabidiol combiné au delta-9-THC [25mg/ml + 27mg/ml extraits de la plante entière Cannabis Sativa L. sous le nom de Sativex (nabiximols)] est approuvé au Canada depuis 2005 pour le traitement de l’inflammation, de la douleur et de la spasticité associées à la sclérose en plaques, dans la foulée de plusieurs études cliniques contrôlées qui se sont avérées positives (4-7). Donc, au moins deux produits à base de cannabidiol sont déjà approuvés comme médicaments d’ordonnance. Voyons ce qu’on peut espérer, dans un avenir plus ou moins proche, pour plusieurs autres symptômes ou maladies neuropsychologiques tels que l’anxiété, le stress, les troubles de la motricité et enfin des maladies psychiatriques majeures telles que la dépression, la schizophrénie et la maladie d’Alzheimer.

Zuardi et son équipe ont décrit, au début des années 1980, l’action anxiolytique et antipsychotique qu’exerce le CBD en modulant les effets indésirables du delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) sur le système nerveux central (8). Nous savons en effet que le CBD agit comme antagoniste indirect du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1), ce qui lui confère non seulement une absence d’effets psychoactifs, mais aussi une forte modulation des effets anxiogènes et psychomimétiques du THC. Par la suite, le CBD a fait l’objet, dans le traitement de l’anxiété, d’au moins huit études randomisées, mais de petite taille, totalisant 210 patients. Dans toutes ces études, le cannabidiol a démontré des effets anxiolytiques nettement significatifs comparativement au placebo (9). On peut donc s’attendre à ce que, dans la prochaine décennie, ce médicament trouve des applications utiles dans les troubles de panique, de stress et d’anxiété.

En activant les récepteurs CB1, le THC entraine de l’euphorie ainsi qu’une élévation de l’humeur. Par contre, les effets sur l’humeur du cannabidiol (CBD) ont été peu explorés. Nous savons qu’il facilite l’activité des endocannabinoïdes qui, eux, sont impliqués dans les troubles de l’humeur et qu’il facilite l’activation des récepteurs 5-HT1A qui modulent la réponse au stress et sont impliqués dans les effets des antidépresseurs. Les données précliniques suggèrent fortement que le CBD exerce des effets antidépresseurs et que ces effets sont atténués par un antagoniste des récepteurs 5-HT1A (10).

Selon Campos et collaborateurs, les mécanismes d’action du CBD varient selon les pathologies qui sont ciblées (10). Ses effets anxiolytiques et antidépresseurs seraient attribuables en bonne partie, à une neurotransmission accrue du 5-HT1A, alors que ses effets antipsychotiques dépendraient davantage d’une augmentation de la neurotransmission de l’anandamide (AEA) (CBD inhibe l’hydrolyse enzymatique et le recaptage de l’AEA) et de l’activation des canaux TRPV1 (Transient receptor potential cation channel vanilloid 1 ou récepteur vanilloïde activé par la capsaïcine). Quoi qu’il en soit, comme nous l’avons vu, le CBD interagit aussi avec beaucoup d’autres processus biologiques importants (10). Il peut exercer ses multiples effets en agissant comme inhibiteur du recaptage (ou du transporteur) de l’adénosine, agoniste inverse des récepteurs CB2, modulateur allostérique négatif des récepteurs CB1 (change la forme du récepteur CB1 et diminue sa capacité d’interagir avec le THC), antagoniste de GPR55, agoniste de PPARy, stimulant du calcium intracellulaire, etc.   

D’autres voies d’approches en ce qui concerne le traitement de l’anxiété et de la dépression, tout aussi prometteuses dans des études précliniques et in vitro mais non encore validées dans des essais cliniques, consistent à moduler différentes fonctions du système endocannabinoïde. Par exemple, la modulation du récepteur CB2 par des ligands naturels ou synthétiques constitue une cible intéressante, puisque sa faible présence dans le système nerveux central suggère que son activation n’entraine pas d’effets psychoactifs indésirables (11). Une autre approche fructueuse consiste à cibler une inhibition des voies de dégradation des endocannabinoïdes par l’enzyme FAAH (fatty acid amide hydrolase) pour AEA et de l’enzyme MAGL (monoacylglycerol lipase) pour 2-AG (12,13). Enfin, une nouvelle stratégie d’augmentation des endocannabinoïdes consiste à inhiber leur oxydation par l’enzyme COX-2 (cyclooxygenase-2) (13). Des études cliniques bien structurées s’imposent pour évaluer les effets des cannabinoïdes chez les personnes souffrant d’anxiété et de dépression.

En ce qui concerne le rôle du cannabidiol dans les troubles de la motricité, tels que la maladie de Parkinson et la maladie d’Huntington, très peu de données cliniques sont présentement disponibles. Dans la maladie de Parkinson, Chagas et collaborateurs ont étudié trois groupes parallèles de 7 patients chacun comparant CBD 75 mg/jour et 300 mg/jour pendant 6 semaines à un groupe placebo (14). Ils ont démontré une amélioration statistiquement significative de bien-être et de qualité de vie avec la dose de 300 mg/jour de CBD comparativement au placebo. Dans une étude croisée, à double insu, comparant CBD 10 mg/kilo/jour versus placebo pendant 6 semaines chez 15 patients souffrant de chorée de Huntington, Consroe et collaborateurs n’ont observé aucune réduction statistiquement significative de la sévérité de la chorée ou des troubles cognitifs et moteurs (15). Le faible échantillonnage de ces études ne permet de tirer aucune conclusion valable sur un bénéfice éventuel du CBD dans ces troubles de la motricité.

Bien qu’il y ait peu de données cliniques disponibles en ce qui concerne le rôle des endocannabinoïdes dans les troubles de la motricité, les études basées sur des modèles précliniques suggèrent que les approches discutées précédemment pourraient aussi s’avérer efficaces dans ces maladies neurodégénératives et neuroinflammatoires (16,17). Deux petites études cliniques (une chez des patients avec SLA ou avec sclérose latérale primaire [N=59] et l’autre chez des patients souffrant de troubles moteurs complexes [N= 25]) se sont d’ailleurs avérées positives (18,19)

Références

  1. Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al. Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. The New England Journal of Medicine 2017; 376(21): 2011-2020.
  2. Patel AD, Devinsky O, Cross JH, et al. Cannabidiol (CBD) significantly reduces drop seizure frequency in Lennox-Gastaut syndrome (LGS): Results of a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (GWPCARE3). 32nd International Epilepsy Congress, Barcelona, September 2 to 6, 2017, Epilepsia.
  3. Thiele EA, Marsh ED, French JA, et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 2018; 391(10125): 1085-1096.
  4. Zajicek JP, Apostu VI. Role of cannabinoids in Multiple Sclerosis. CNS Drugs 2011; 25(3): 187-201.
  5. Wade DT, Makela P, Robson P, et al. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in Multiple Sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study of 160 patients. Mult Scler 2004; 10(4): 434-441.
  6. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in Multiple Sclerosis. Neurology 2005; 65(6): 812-819.
  7. Barnes MP. Sativex, clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 607-615.
  8. Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E, Karniol IG. Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by delta 9 THC in normal subjects. Psychopharmacology 1982; 76(3): 245-250.
  9. Ben Amar M. Le Cannabis. Pharmacologie et toxicologie. CQLD – Centre québécois de lutte aux dépendances 2018; pp. 348-351.
  10. Campos AC, Moreira FA, Gomes F, et al. Multiple mechanisms involved in the large-spectrum therapeutic potential of cannabidiol in psychiatric disorders. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2012; 367(1607): 3364-3378.
  11. Atwood BK, Mackie K. CB2: a cannabinoid receptor with an identity crisis. Br J Pharmacol 2010; 160: 467-479.
  12. Nomura DK, Morrison BE, Blankman J, et al. Endocannabinoid hydrolysis generates brain prostaglandins that promote neuroinflammation. Science 2011; 334: 809-813.
  13. Hermanson DJ, Gamble-George JC, Marnett LJ, Patel S. Substrate-selective COX-2 inhibition as a novel strategy for therapeutic endocannabinoid augmentation. Trends Pharmacol Sci 2014; 35: 358-367.
  14. Chagas MHN, Zuardi AW, Tumas V, et al. Effects of cannabidiol in the treatment of patients with Parkinson’s disease: An exploratory double-blind trial. Journal of Psychopharmacology 2014; 28(11): 1088-1092.
  15. Consroe P, Laguna J, Allender J, et al. Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington’s disease. Pharmacology, Biochemistry and Behaviour 1991; 40(3): 701-708.
  16. Gaetani S, Dipasquale P, Romano A, et al. The endocannabinoid system as a target for novel anxiolytic and antidepressant drugs. Int Rev Neurobiol 2009;85: 57-72.
  17. Hwang J, Adamson C, Butler D, et al. Enhancement of endocannabinoid signaling by fatty acid amide hydrolase inhibition: A neuroprotective therapeutic modality. Life Sci 2010; 86: 615-623.
  18. Riva N, Mora G, Sorarù G et al and CANALS Study Group. Safety and efficacy of nabiximols on spasticity symptoms in patients with motor neuron disease (CANALS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol 2019 FEB; 18(2):155-164.
  19. Libzon S, Schleider LB, Saban N et al. Medical Cannabis for Pediatric Moderate to Severe Complex Motor Disorders. J Child Neurol 2018 Aug;33(9):565-571.