Le cannabis à des fins médicales. PARTIE VIII B

Cannabinoïdes et système nerveux central et périphérique.

Les propriétés antipsychotiques du CBD chez l’animal se comparent à celles de l’halopéridol et de la clozapine sauf que, contrairement à l’halopéridol, le CBD ne cause pas de catalepsie (1). Dans une étude à double insu comparée à un placebo chez des volontaires sains ayant reçu des doses de kétamine qui produisent une réaction psychotique simulant la schizophrénie, le CBD a atténué les effets psychotiques de la kétamine (2). Enfin, quatre études cliniques contrôlées incluant 105 patients ont évalué les effets du cannabidiol dans la psychose (3-6). Dans trois de ces études, le CBD était comparé à un placebo et deux des trois montraient une amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques avec le CBD comparativement au placebo (3,6). Dans la quatrième étude comparant les effets du CBD et de l’amisulpride chez 42 patients souffrant de psychose schizophrénique aigue, le CBD a diminué les symptômes psychotiques de façon significative entre le début et la deuxième ou la quatrième semaine de thérapie (5). Les effets thérapeutiques du CBD et de l’amisulpride étaient comparables, sauf que le CBD avait moins d’effets secondaires.

Plus récemment, deux nouvelles études ont évalué les effets du cannabidiol dans le traitement de la schizophrénie (7,8). Dans la première (un essai à double insu avec groupes parallèles), 43 patients schizophrènes ont reçu 1 000 mg de CBD par jour contre 45 patients ayant reçu un placebo pendant six semaines, en plus de leur médication habituelle. On a noté, dans le groupe traité, une amélioration des symptômes et du fonctionnement global incluant la performance cognitive. La seconde (également un essai contrôlé à double insu avec groupes parallèles) portait sur 36 patients schizophrènes traités et stables ayant reçu 600 mg de CBD par jour versus un placebo pendant six semaines. A ces doses, le CBD n’a été associé ni à une amélioration des symptômes, ni à une meilleure performance cognitive.

Dans l’ensemble, ces résultats semblent plutôt prometteurs et le CBD, à des doses relativement élevées (par exemple: 1000 mg/jour), pourrait éventuellement devenir un outil important dans le traitement de la schizophrénie.

Le cannabidiol est un puissant inhibiteur de l’enzyme FAAH (‘’Fatty Acid Amine Hydrolase’’), enzyme responsable de l’hydrolyse (dégradation) de l’anandamide. Or, dans l’étude de Leweke et collaborateurs (5), les effets bénéfiques du CBD étaient corrélés à une augmentation du taux d’anandamide, ce qui suggère que le blocage de la dégradation de cet endocannabinoïde constitue un important mécanisme d’action du cannabidiol dans le traitement de la schizophrénie. Plusieurs autres mécanismes peuvent aussi être impliqués dans l’activité neuroprotectrice et anti-inflammatoire du CBD dans la psychose, en particulier son activation des canaux TRPV1 (qui se produit à dose élevée) et des récepteurs 5-HT1A (9).

Deux publications ont étudié les effets du rimonabant, un antagoniste des récepteurs CB1, sur les symptômes psychiatriques et la fonction cognitive chez des patients schizophrènes stables et traités par des antipsychotiques conventionnels (10,11). Dans les deux cas, il s’agissait d’études cliniques contrôlées, à double-insu, de petite taille (15 et 14 sujets, respectivement) et d’une durée de 16 semaines. Le rimonabant a amélioré certains symptômes de la maladie mais non la fonction cognitive dans ces deux études.

Enfin, des études sur des modèles animaux montrent un lien entre la suppression ou un faible fonctionnement du récepteur CB2 et un risque accru de schizophrénie (12,13). De la même façon, les personnes ayant une faible expression du récepteur CB2 au niveau cérébral ont un risque plus élevé de schizophrénie (14). Par conséquent, toute une panoplie d’approches thérapeutiques peut être envisagée dans le traitement de la schizophrénie. On peut d’une part cibler les nombreux mécanismes d’action du cannabidiol ou d’autre part moduler à divers niveaux le système endocannabinoïde, soit par l’intermédiaire d’agonistes/antagonistes des récepteurs CB1 et CB2 ou par blocage de la dégradation des endocannabinoïdes AEA et 2-AG. Les études cliniques futures devront déterminer laquelle ou lesquelles de ces approches pourront offrir une efficacité optimale et une tolérance acceptable.

Bien que l’arsenal thérapeutique soit limité dans la maladie d’Alzheimer et que l’efficacité des médicaments disponibles soit discutable, seuls les analogues du delta-9-tétrahydrocannabinol (THC), la nabilone et le dronabinol, ont jusqu’ici fait l’objet d’études cliniques de petite taille et axées sur les symptômes plutôt que sur les aspects neurocognitifs de la maladie. Ces études suggèrent que le THC est bien toléré et efficace pour améliorer certains symptômes neuropsychiatriques de la maladie tels que l’agitation et le manque de sommeil (15,16). Expérimentalement, le THC protège les neurones cérébraux en activant les récepteurs CB1. Il réduit la neuroinflammation en diminuant la formation de plaques bêta-amyloïdes et augmente la neurogenèse (17).

Les effets thérapeutiques du cannabidiol, de l’association CBD/THC et des agonistes/antagonistes naturels or synthétiques des récepteurs CB1 et CB2 sur la démence et autres paramètres neuropsychiatriques ont été peu investigués jusqu’ici chez les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. Or, le cannabidiol et les endocannabinoïdes ont montré des effets bénéfiques importants sur plusieurs modèles expérimentaux de démence en ciblant de nombreux mécanismes pathologiques complexes impliqués dans sa progression, incluant la neuro-inflammation, la dysfonction mitochondriale et le stress oxydatif (15). L’activation des récepteurs CB1 et CB2 par des agonistes naturels (AEA et 2-AG) ou synthétiques réduit la déposition de peptide bêta-amyloïde, l’activation microgliale et l’hyper-phosphorylation de la protéine tau des neurones et stimule le processus intrinsèque de réparation cérébrale (17). L’activation des récepteurs CB2, qui ne produit pas d’effets psychoactifs, prévient les déficits de la mémoire et améliore la performance cognitive chez des modèles de souris porteuses de la maladie d’Alzheimer (18). Enfin, un blocage des enzymes FAAH (fatty acid amide hydrolase) et/ou de MAGL (monoacylglycerol lipase) diminue les niveaux bêta-amyloïdes et atténue la neuroinflammation dans des modèles animaux (15). Le cannabidiol et les endocannabinoïdes peuvent aussi se lier à plusieurs autres types de récepteurs endogènes tels que le récepteur GPR55, les récepteurs PPAR alpha et PPAR gamma (‘’peroxisome proliferator-activated receptors’’), et les canaux TRPV1 (‘’transient receptor potential vanilloid-1’’). Ces récepteurs et plusieurs autres cibles thérapeutiques servent à réguler des fonctions cérébrales importantes dont la cognition et la mémoire, les émotions, le contrôle moteur, l’appétit et la nociception (15,18).

L’état actuel de nos connaissances justifie sans doute, dans un avenir plus ou moins proche, la planification et la réalisation d’études cliniques contrôlées et à large spectre pour déterminer si le cannabidiol, seul ou associé au THC ou à d’autres cannabinoïdes, ou encore une modulation à un ou plusieurs niveaux du système endocannabinoïde, peut être efficace dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Références.

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  2. Zuardi AW, Crippa JA, Hallak JE, et al. Cannabidiol, a Cannabis sativa constituent, as an antipsychotic drug. Braz J Med Biol Res 2006; 39(4): 421-429.
  3. Bhattacharyya S, Morrison PD, Fusar-Poli P, et al. Opposite effects of delta-9- tetrahydrocannabinol and cannabidiol on human brain function and psychopathology. Neuropsychopharmacology 2010; 35(3): 764-774.
  4. Hallak JEC, Machado-De-Souza JP, Crippa JAS, et al. Performance of schizophrenic patients in the Stroop Color Word Test and electrodermal responsiveness after acute administration of cannabidiol (CBD). Revista Brasilia de Psiquiatria 2010; 32(1): 56-61.
  5. Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Translational Psychiatry 2012; 2(3): e94.
  6. Rohleder C, Pahlisch F, Schaefer C, et al. The endocannabinoid system as a pharmacological target for antipsychotic treatment and more? Early Intervention in Psychiatry 2012; 6(1): 1-19.
  7. McGuire P, Robson P, Cubala WJ, et al. Cannabidiol (CBD) as an adjunctive therapy in schizophrenia: A Multicenter Randomized Controlled Trial. Published Online: 15 Dec 2017.
  8. Boggs DL, Surti T, Gupta A, et al. The effects of cannabidiol (CBD) on cognition and symptoms in outpatients with chronic schizophrenia: a randomized, placebo-controlled trial. Psychopharmacology 2018; 235(7): 1923-1932.
  9. Campos AC, Moreira FA, Gomes FV, et al. Multiple mechanisms involved in the large-spectrum therapeutic potential of cannabidiol in psychiatric disorders. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2012; 367(1607): 3364-3378.
  10. Kelly DL, Gorelick DA, Boggs DL, et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor antagonist rimonabant on psychiatric symptoms in overweight people with schizophrenia: a randomized, double-blind pilot study. J Clin Psychopharmacol 2011; 31(1): 86-91.
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  15. Aso E, Ferrer I. Cannabinoids for treatment of Alzheimer’s disease: moving toward the clinic. Front Pharmacol 2014; 5: 5-37.
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  17. Curais A, Quehenberger O, Armando AM, et al. Amyloid proteotoxicity initiates an inflammatory response blocked by cannabinoids. NPJ Aging Mech Dis 2016: 25.
  18. Aso E, Ferrer I. CB2 cannabinoid receptor as potential target against Alzheimer’s disease. Front Neurosci 2016; 10: 243