Le cannabis à des fins médicales. (PARTIE X)-Cannabinoïdes et diabète.

Le diabète de type 2 est associé à un risque élevé de maladies cardiovasculaires. Plusieurs études cliniques et épidémiologiques suggèrent que, chez les sujets diabétiques n’ayant jamais subi un infarctus du myocarde, les facteurs de risques cardiométaboliques doivent être traités aussi agressivement que chez les patients ayant déjà souffert d’un infarctus du myocarde (1)

L’hyperglycémie diabétique est causée par une résistance à l’insuline au niveau des tissus périphériques et/ou par une baisse de sécrétion d’insuline par les cellules bêta des ilots de Langerhans du pancréas. (2). L’obésité est le principal facteur de risque du diabète de type 2 (2,3). Or le système endocannabinoïde joue un rôle central dans le développement de l’obésité et de ses effets délétères sur le métabolisme du glucose et des lipides qui contribuent au développement de la résistance a l’insuline et au diabète de type 2 (2,4). Le système endocannabinoïde participe également à une perte de cellules beta chez les diabétiques en modulant les processus inflammatoires et l’apoptose (2,5).

Des récepteurs cannabinoides-1 (CB1) sont présents non seulement dans le cerveau, mais aussi dans les organes périphériques, notamment le tissu adipeux, le foie, les muscles, le pancréas et les voies digestives. Une suractivation du système endocannabinoïde favorise l’accumulation des graisses dans le tissu adipeux et réduit la capture du glucose dans les muscles, ce qui augmente le risque de résistance à l’insuline et altère la tolérance au glucose (3).  Une suractivation des récepteurs CB1 par les endocannabinoïdes a été impliquée dans l’apparition de plusieurs facteurs de risques cardiovasculaires dont l’obésité abdominale, le syndrome métabolique, le diabète, les dyslipidémies, la stéatose hépatique, l’inflammation, et la résistance à l’insuline (3).

Des taux faibles d’adiponectine et élevés de leptine dans les tissus adipeux sont corrélés avec un risque accru de diabète et de résistance à l’insuline (6,7). Or, ces altérations sont partiellement corrigées par l’antagoniste sélectif des récepteurs CB1, rimonabant. Ce résultat est, en partie du moins, indépendant de la perte de poids et est un effet direct du blocage des récepteurs CB1 (8,9).

Au moins trois études cliniques à double insu et contrôlées par placebo ont évalué les effets du rimonabant, antagoniste des récepteurs CB1, chez des patients souffrant d’un diabète de type 2 (9-11). L’étude RIO-Diabète a recruté 1047 patients en surpoids ou obèses, porteurs d’un diabète de type 2 mal contrôlé par la metformine et les sulfonylurées (9). Ces patients, dont l’hémoglobine glyquée (HbA1c) variait entre 6,5 et 10% (moyenne de 7,3%) à l’entrée dans l’étude, ont été répartis de façon aléatoire entre un placebo et 5 ou 20 mg de rimonabant par jour pendant un an. Après un an, le rimonabant (plus diète et activité physique) a entrainé une perte de poids significative et une amélioration importante des facteurs de risques cardiovasculaires. On a observé une perte de poids de 5,3 kg, une diminution du tour de taille de 5,2 cm et une chute de l’HbA1c de 0,6%, de sorte que, chez près de 70% des patients traités, le taux de HbA1c est passé sous la barre des 7%. Le taux de cholestérol-HDL (HDL-c) a augmenté de 15,4% et celui des triglycérides a chuté de 9,1%. La réduction de poids n’était que partiellement responsable de l’amélioration du contrôle glucidique et du profil lipidique, ce qui suggère un effet périphérique direct du blocage des récepteurs CB1.

L’étude SERENADE a porté sur 278 patients avec diabète de type2, dont l’hémoglobine glyquée (HbA1c) était comprise entre 7 et 10% et qui n’avaient pas été traités par un anti-diabétique au cours des derniers six mois (10). Le critère de jugement principal était la variation d’HbA1c sur une durée de six mois. A six mois, on observait une baisse très significative d’HbA1c de 0,8% (de 7,9 à 7,1%); environ la moitié des patients traités atteignaient l’objectif de 7% ou moins d’hémoglobine glyquée. Cette nette amélioration du contrôle glycémique était accompagnée d’une perte de poids de 6,7 kilos et d’une diminution du tour de taille de 6,1 cm. Encore une fois, le profil lipidique (baisse des triglycérides et hausse d’HDL-c) était amélioré de façon très significative. La part attribuable à la perte de poids dans la baisse de l’hémoglobine glyquée n’était que d’environ 40%, ce qui suggère, encore une fois, un effet direct du rimonabant dans le contrôle glycémique.

L’étude ARPEGGIO a recruté 368 patients diabétiques recevant de l’insuline en monothérapie (11). Ces patients ont été repartis en double aveugle soit à un traitement par le rimonabant, 20 mg/jour, ou à un placebo. Le critère de jugement principal était la baisse de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) et le critère secondaire, une baisse du poids corporel, du tour de taille et du taux des lipides circulants. Le rimonabant a réduit de façon significative HbA1c (-0.89% versus -0.24% pour le placebo, p 0.0001), de même que les facteurs de risques cardiométaboliques.

Des études récentes chez la souris obèse, montrent que le blocage des récepteurs CB1 périphériques entraine une perte de poids corporel, une amélioration des facteurs de risques métaboliques, ainsi qu’une réduction de la résistance à l’insuline et de la perte des cellules bêta du pancréas, tout en évitant les effets nocifs du rimonabant, ce qui parait très prometteur (12,13). Comme nous l’avons vu précédemment, les récepteurs CB1 et CB2 ont des effets opposés et l’activation des récepteurs CB2 a aussi pour effet de contrôler l’inflammation, le stress oxydatif et la fibrogénèse reliés à l’obésité et au diabète de type 2 (5). D’autres stratégies thérapeutiques susceptibles de contrôler la suractivation du système endocannabinoïde dans l’obésité et le diabète de type 2, consistent à moduler la synthèse et/ou la dégradation des endocannabinoïdes et surtout, comme nous l’avons déjà souligné, de développer des interventions basées sur le style de vie (diète hypocalorique et exercice) susceptibles de produire une réduction de poids, de tissu adipeux, de résistance à l’insuline et de lipides sanguins (14).

Des études précliniques récentes suggèrent que le cannabidiol (CBD) et la tétrahydrocannabivarine (THCV) ont un potentiel thérapeutique important dans le traitement du diabète et de ses complications en atténuant le stress oxydatif, l’inflammation, la mort cellulaire et la fibrose induits par le diabète (15,16). La THCV constitue une approche intéressante puisqu’elle agit à la fois comme agoniste des récepteurs CB2 et comme antagoniste des récepteurs CB1 (4).

On peut donc conclure de ces données précliniques et cliniques que la modulation du système endocannabinoïde et les phytocannabinoïdes comme le CBD et la THCV ont un potentiel très prometteur dans le traitement du diabète de type 2 et de ses multiples conséquences cardiométaboliques sur le système cardiovasculaire. Certaines de ces approches, de même que les interventions visant à modifier le style de vie des patients diabétiques, devraient donner des résultats positifs à plus ou moins court terme.

 

Références.

 

  1. Haffner SM, Lehto S, Ronemaa T, et al. Mortality from coronary artery disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with or without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-234.
  2. Gruden G, Barutta F, Kunos G, Pacher P. Role of the endocannabinoid system in diabetes and diabetic complications. Brit J Pharmacol 2016: 173:1116-1127.
  3. Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat Neurosci 2005; 8: 585-589.
  4. Horvath B, Mukhopadhyay P, Hasko G, Pacher P. The endocannabinoid system and plant-derived cannabinoids in diabetes and diabetic complications. Am J Pathol 2012 Feb; 180(2): 432–442.
  5. Silvestri C, Di Marzo V. The endocannabinoid system in energy homeostasis and the etiopathology of metabolic diorders. Cell Metab 2013; 17: 475-490.
  6. Shanshan L, Hyun JS, Ding EL, van Dam RM. Adiponectin levels and risk of type 2 diabetes, a systematic review and meta-analysis. JAMA 2009; 302: 179-188.
  7. Wannamethee SG, Lowe GD, Rumley RS , et al. Adipokines and risk of type 2 diabetes in older men. Diabetes Care 2007; 30: 1200-1205.
  8. Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Effect of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353: 2121-2134.
  9. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, et al. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomized controlled study. Lancet 2006; 368: 1660-1672.
  10. Rosenstock J, Hollander P, Chevalier S, et al. SERENADE: The Study Evaluating Rimonabant Efficacy in Drug-naïve Diabetic Patients: effects of monotherapy with rimonabant, the first selective CB1 receptor antagonist, on glycemic control, body weight, and lipid profile in drug-naïve type 2 diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 2169-2176.
  11. Hollander P, Amond A, Litwak LE, Chaudhari U. Effect of rimonabant on glycemic control in insulin-treated type 2 diabetes: The ARPEGGIO Trial. Diabetes Care 2010; 33: 605-607.
  12. Tam J, Vemuri VK, Liu, J, et al. Peripheral CB1 cannabinoid receptor blockade improves cardiometabolic risk in mouse models of obesity. J Clin Invest 2010; 120: 2953-2966.
  13. Kunos G, Tam J. The case for peripheral CB1 receptor blockade in the treatment of visceral obesity and its cardiometabolic complications. Br J Pharmacol 2011; 163: 1423-1431.
  14. Di Marzo V, Cote M, Matias I, et al. Changes in plasma endocannabinoid levels in viscerally obese men following a 1 year lifestyle modification programme and waist circumference reduction: Associations with changes in metabolic risk factors. Diabetologia 2009; 52: 213-217.
  15. Rajesh M, Mukhopadhyay P, Batkai S, et al. Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, fibrosis, inflammatory and cell death signaling pathways in diabetic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2010; 56(25): 2115-2125.
  16. Weiss L, Zeira M, Reich S, et al. Cannabidiol arrests onset of autoimmune diabetes in NOD mice. Neuropharmacology 2008; 54(1): 244-249.