Le cannabis à des fins médicales. (PARTIE XI)-Cannabinoïdes et complications microvasculaires du diabète.

Les complications du diabète sont typiquement associées à des altérations pathologiques de la paroi vasculaire. L’athérosclérose, complication macrovasculaire la plus fréquente, augmente le risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et de maladie vasculaire périphérique (1,2). Les complications microvasculaires, dont il sera question ici, sont la cardiopathie, néphropathie, rétinopathie et neuropathie diabétique (2,3). L’hyperglycémie causée par une carence et/ou une résistance à l’insuline entraine des dommages tissulaires issus de mécanismes multiples et complexes, dont le principal est la formation de radicaux oxygénés libres (‘’ reactive oxygen species’’) et de radicaux azotes libres (‘’reactive nitrogen species’’) (4,5).
La cardiomyopathie diabétique est une entité distincte de la maladie cardiaque athérosclérotique; elle se définit surtout par une hypertrophie ventriculaire gauche, une dysfonction diastolique et une progression vers l’insuffisance cardiaque (6). Le stress oxydatif est impliqué à tous les stades de son évolution, notamment dans l’hypertrophie ventriculaire, la fibrose myocardique et la dysfonction diastolique (7). Le système endocannabinoïde est bien présent dans le myocarde et dans sa vascularisation, mais son rôle dans la cardiomyopathie diabétique mérite d’être mieux défini. De façon indirecte, plusieurs études ont souligné l’implication des récepteurs CB1 et CB2 dans la dysfonction cardiaque reliée au stress oxydatif. Par exemple, une inhibition de CB1 par le rimonabant a des effets protecteurs dans un modèle d’infarctus du myocarde chez la souris (8). Une activation de CB2 produit aussi des effets cardioprotecteurs (9). Le cannabidiol pour sa part atténue l’inflammation, le stress oxydatif, la dysfonction et la fibrose myocardique dans un modèle de cardiomyopathie diabétique (10).
La néphropathie diabétique se caractérise par une expansion de la matrice mésangiale, un épaississement de la membrane basale glomérulaire et une sclérose glomérulaire. Le stress oxydatif, l’inflammation et la fibrogénèse jouent un rôle primordial dans son développement et sa progression (11). Le système endocannabinoïde est présent dans le rein normal. Dans le rein diabétique, l’effet protecteur de l’activation des récepteurs CB2 est diminué et l’effet délétère de l’activation des récepteurs CB1 est rehaussé, ce qui favorise les processus évolutifs mentionnés précédemment (2). Chez des modèles de souris diabétiques, le blocage des récepteurs CB1 par le rimonabant diminue fortement l’excrétion urinaire d’albumine ainsi que l’expansion de la matrice mésangiale et supprime la synthèse de cytokines profibrotiques et proinflammatoires (12). Chez le rat diabétique, les antagonistes des récepteurs CB1 périphériques non seulement préviennent les signes cliniques de néphropathie comme l’albuminurie, la diminution du débit de filtration glomérulaire, l’activation du système rénine-angiotensine, le stress oxydatif/nitratif et la perte de podocytes, mais ils peuvent aussi renverser ces changements après leur apparition (13). Par ailleurs, l’activation des récepteurs CB2, dans un modèle murin de néphropathie diabétique, produit également des effets bénéfiques (14). Des études plus poussées sont requises pour établir laquelle de ces deux approches est la plus prometteuse dans le traitement de la néphropathie diabétique.
La rétinopathie diabétique débute avec la formation de microanévrismes et de lésions microvasculaires et se poursuit par des hémorragies intra rétiniennes aboutissant à une néovascularisation abondante (15). Ces altérations pathologiques résultent d’une inflammation vasculaire et d’une nécrose endothéliale causées par un stress oxydatif et nitratif (16). Le système endocannabinoïde est présent dans la rétine et les niveaux d’anandamide (AEA) et de 2-arachidonoylglycérol (2-AG) sont élevés dans les yeux de patients avec rétinopathie diabétique (17). Le blocage des récepteurs CB1 atténue l’inflammation vasculaire et la nécrose cellulaire dans un modèle murin de rétinopathie diabétique et, in vitro, dans des lignées humaines de cellules rétiniennes exposées à un haut taux en glucose (18). Le rôle des récepteurs CB2 dans la rétinopathie diabétique est encore mal connu. L’inhibition des récepteurs CB1 périphériques pourrait représenter une approche prometteuse dans le traitement de la rétinopathie diabétique.
La neuropathie diabétique est associée à des altérations microvasculaires et provoque, à plus ou moins long terme, de la douleur et un dysfonctionnement autonome (19). Dans les études précliniques, le blocage des récepteurs CB1 par le rimonabant réduit la progression de la neuropathie diabétique et entraîne un effet analgésique en ralentissant l’apparition de la douleur névralgique (20). Une activation des récepteurs CB2 exerce également des effets anti-nociceptifs sur la neuropathie chez la souris diabétique (21). De plus, le cannabidiol (CBD), qui n’interagit pas directement avec les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, exerce aussi des effets bénéfiques importants sur plusieurs complications diabétiques, dont la neuropathie (3). Des données récentes montrent que le CBD atténue l’allodynie mécanique induite chez des modèles de rats diabétiques en activant les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A (22).
En résumé, les antagonistes des récepteurs CB1 sélectifs pour les organes et tissus périphériques et les agonistes des récepteurs CB2, de même que le cannabidiol, constituent de futures approches intéressantes pour le traitement du diabète et des complications diabétiques. Ces stratégies thérapeutiques devront faire l’objet d’études précliniques et cliniques plus poussées.

Références.
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