Le cannabis à des fins médicales. (PARTIE XII)-Cannabinoïdes et hypertension artérielle.

Plusieurs études épidémiologiques récentes ont établi une relation directe entre une élévation de la pression artérielle systolique et diastolique et une progression du risque cardiovasculaire (1). L’hypertension artérielle est la principale cause de décès et de perte d’années de vie utiles à travers le monde (2,3). Son origine est idiopathique dans la plupart des cas (environ 90%) et elle coexiste fréquemment avec d’autres facteurs de risques cardio-métaboliques tels que l’obésité, le diabète et la dyslipidémie (4).
Le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) produit un abaissement de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque et de la contractilité myocardique chez l’animal de laboratoire et chez l’humain (5,6). Les endocannabinoïdes arachidonoyléthanolamide (AEA ou anandamide) et 2-arachidonoylglycérol (2-AG) ont des effets hémodynamiques semblables chez les rongeurs (7,8). Des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 sont présents dans le myocarde et dans l’endothélium vasculaire et ces effets du THC et des endocannabinoïdes sont surtout reliés à une activation des récepteurs CB1 (9).
Alors que le système endocannabinoïde est inactif dans des conditions normales (5,7), sa tonicité devient beaucoup plus forte dans l’hypertension artérielle suite à une activation des récepteurs CB1 cardiaques et vasculaires (10). Les cannabinoïdes sont efficaces comme hypotenseurs chez le rat spontanément hypertendu (11). Toutefois, des études récentes suggèrent que des mécanismes d’action autres que l’activation des CB1 peuvent aussi être impliqués dans ces résultats (12-14) Par exemple, une inhibition de la dégradation d’anandamide (AEA) par l’enzyme FAAH (‘’fatty acid amide hydrolase’’) normalise la pression artérielle et la contractilité myocardique dans différents modèles d’hypertension expérimentale. Cependant, cet effet semble plutôt dû à une activation des canaux TRPV1 (‘’transient receptor potential vanilloid type-1’’ou récepteur vanilloïde ou récepteur à la capsaïcine), une cible alternative bien connue de l’AEA (12).
La vasodilatation induite par 2-AG (2-arachidonoylglycérol) dépend de son hydrolyse en acide arachidonique et de la conversion de ce celui-ci en produits de cyclooxygénase (COX) (8). De plus, des métabolites de 2-AG produits par les cytochromes P450 induisent une relaxation des artères mésentériques chez le rat par l’intermédiaire de canaux ioniques (13). De même, des canaux potassiques (K+) activés par le calcium (Ca2+) (ou BKCa) induisent les effets relaxants d’AEA sur les artères mésentériques chez le rat (14). Chez la souris également, AEA et NADA (N-arachidonoyl dopamine), deux endocannabinoïdes, produisent une vasorelaxation par l’intermédiaire de plusieurs mécanismes, dont une activation des canaux TRPV1, une activation des récepteurs CB1 et d’autres récepteurs putatifs (15).
Plusieurs médiateurs lipidiques endogènes (ou médiateurs de type endocannabinoïde) ayant une structure chimique similaire à l’AEA, ont des effets vasorelaxants sur l’artère mésentérique de la souris, mais souvent via des mécanismes différents. Par exemple, parmi ces médiateurs lipidiques, la NASer (N-arachidonoyl-L-sérine ou ARA-S) se lie aux récepteurs endothéliaux sensibles au cannabidiol anormal (régioisomère synthétique du cannabidiol) ou encore active des canaux potassiques dépendants de Ca2+, mais n’exerce pas d’activité sur les récepteurs cannabinoides (CB) classiques ou sur les TRPV1 (16,28). La NAGly (N-arachidonoyl glycine), métabolite de l’anandamide (AEA), stimule la libération d’oxyde nitrique (NO) et active les mêmes canaux ioniques (BKCa) que la NASer et ou encore active les récepteurs GPR18 (G-protein-coupled receptor18) (17,18). Les médiateurs endogènes analogues d’AEA, OEA (N-oléoyl-éthanolamide) et PEA (N-palmitoyl-éthanolamide) exercent, pour leur part, un effet d’entourage en potentialisant l’activation par l’AEA du récepteur TRPV1 (19). PEA exerce également un effet entourage sur le 2-AG, en augmentant la concentration du 2-AG et son action sur les récepteurs TRPV1 (29). De plus, l’OEA aurait un effet protecteur contre l’athérosclérose en activant les récepteurs PPAR-alpha ce qui permettrait de supprimer la production de LDL-oxidé et de renverser ses effets pathologiques (30). Ces ligands lipidiques endogènes additionnels et leurs récepteurs font partie d’un système endocannabinoïde élargi qui mérite d’être mieux étudié (20)
Le cannabidiol (CBD) cause une vasodilatation chez l’animal et chez l’humain par différents mécanismes pharmacologiques. Dans des segments d’artères mésentériques soumises à une vasoconstriction par la phényléphrine chez le rongeur, le CBD induit une vasorelaxation presque maximale et proportionnelle à sa concentration (21). Dans un autre modèle similaire, le CBD anormal (Abn-CBD), ou analogue synthétique du CBD, cause une vasodilatation dépendante de l’endothélium vasculaire, de canaux ioniques et d’autres mécanismes (22). Sur des artères mésentériques humaines soumises à l’effet vasoconstricteur de l’endothéline-1, le CBD produit une vasodilatation dépendante de l’endothélium vasculaire, mais impliquant aussi une activation des canaux TRPV1, une libération d’oxyde nitrique et une hyperpolarisation potassique (23). Même une simple dose de CBD (600mg) réduirait, chez des volontaires sains, la pression sanguine au repos et l’élévation de la tension artérielle reliée au stress et associée à une augmentation de la fréquence cardiaque (31).
Plusieurs chercheurs ayant comparé les effets du rimonabant (agoniste inverse des récepteurs CB1) à un placebo chez des personnes obèses ou en surpoids, avec ou sans diabète de type 2, ont publié les résultats d’une inhibition des récepteurs CB1 sur la tension artérielle (24-27). Dans l’étude RIO-Lipides, le rimonabant à la dose de 20 mg/jour, a réduit la pression artérielle globalement, mais de façon plus marquée chez les hypertendus (24). En général, sauf pour l’étude RIO-North America où la chute de tension artérielle n’était pas significative (25), on notait chez des sujets normotendus ou légèrement hypertendus, une baisse de pression artérielle significative (26,27). Ainsi, dans l’étude ADAGIO-Lipides, la pression artérielle systolique (-3.3 mm Hg) et diastolique (-2.4 mm Hg) étaient réduites de façon significative avec le rimonabant versus le placebo (p 0.0001) (26). Dans l’étude RIO-Diabète, la pression artérielle systolique était significativement plus basse dans les deux groupes traités par le rimonabant que dans le groupe placebo : p=0.04 pour la dose de 5 mg et p=0.02 pour la dose de 20 mg (27).
L’hypertension artérielle est un bon exemple de la faisabilité d’une approche thérapeutique polyvalente. Chez les personnes obèses ou en surpoids, avec ou sans diabète de type 2, et hypertension artérielle non contrôlée, on peut cibler non seulement une baisse de l’hémoglobine glyquée, une élévation du cholestérol HDL et une baisse des triglycérides, mais aussi un meilleur contrôle de la pression artérielle. Pour ce faire, on dispose de plusieurs stratégies impliquant les cannabinoïdes: soit le cannabidiol ou le cannabidiol anormal, soit les inhibiteurs de CB1 sélectifs pour les tissus périphériques et le système cardiovasculaire en particulier, ou encore les bloqueurs des enzymes de la dégradation d’AEA ou de 2-AG. De futures études cliniques devront prouver l’efficacité d’une ou de plusieurs de ces approches, couplée à un profil d’effets secondaires acceptables.

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