Le cannabis à des fins médicales. Partie VI

« Le cannabidiol : une drogue très polyvalente. »

Tous les mammifères, incluant les humains, possèdent deux principaux récepteurs auxquels peuvent se lier les cannabinoïdes extraits de la plante de cannabis ou phytocannabinoïdes. Le récepteur CB1 est localisé principalement dans le système nerveux central et le récepteur CB2 dans les tissus périphériques. Parmi les deux principaux phytocannabinoïdes (le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD)), le THC a une forte affinité pour le récepteur CB1, ce qui lui confère ses effets psychoactifs. Par contre, le CBD n’a que peu ou pas d’affinité pour le récepteur CB1 et qu’une faible activité sur le récepteur CB2 et il n’a pas d’effet psychoactif (1,2).

Nous savons que le CBD atténue les effets psychomimétiques et anxiogéniques du THC chez l’humain en agissant comme antagoniste indirect des récepteurs CB1 (1,2). Il exerce, ainsi, certains de ses effets en inhibant l’enzyme FAAH (‘’Fatty Acid Amide Hydrolase’’) qui dégrade l’anandamide et en augmentant donc, le niveau de cet endocannabinoïde produit par l’organisme.  Par conséquent, l’anandamide par sa présence amplifiée sur le récepteur CB1, empêche le THC de s’y fixer (3,15).

Les autres mécanismes d’action du CBD sont très nombreux et plusieurs d’entre eux sont encore mal connus. Un relevé récent de la littérature cite un nombre impressionnant de cibles moléculaires spécifiques par l’intermédiaire desquelles le CBD exercerait ses effets thérapeutiques. Environ la moitié d’entre elles sont des enzymes; récepteurs et canaux ioniques comptent pour 15% chacun et les 20% restants sont des transporteurs (4). Nous nous limiterons ici à citer quelques cibles impliquant récepteurs et enzymes quitte à fournir plus de détails lorsque nous aborderons le rôle du CBD dans certaines pathologies spécifiques.

Le CBD est un agoniste partiel du récepteur 5-HT1A de la sérotonine et ce mécanisme joue un rôle important dans ses effets antidépresseurs, anxiolytiques et neuroprotecteurs (5). Il agit également comme antagoniste des récepteurs de l’adénosine A1 et A2, ce qui contribue, entre autres, à ses propriétés anti-inflammatoires (6). Il module les récepteurs opioïdes mu et delta et agit ainsi sur plusieurs fonctions dont la réponse à la douleur, au stress et le contrôle des émotions (4). Il est aussi un antagoniste des récepteurs GPR55 et GRP18, deux récepteurs couplés à la protéine G (‘’G-protein-coupled receptor’’), localisés dans le cerveau et considérés par certains, comme de nouveaux récepteurs cannabinoïdes et comme cibles, entre autres, en oncologie (7). Enfin, il interagit avec les récepteurs PPARg (‘’Peroxysome Proliferator-Activated Receptors’’) ou récepteurs activés par les proliférateurs des peroxysomes, responsables de l’entreposage des acides gras et du métabolisme du glucose et impliqués dans de nombreuses pathologies incluant l’obésité, le diabète, l’athérosclérose et le cancer (8).

Le CBD module plusieurs enzymes du Cytochrome P450 impliquées dans des réactions d’oxydoréduction et de stress oxydatif (9). Il antagonise les enzymes ACATs (‘’Acyl-CoA Cholesterol AcylTransferase’’) impliquées dans le métabolisme du cholestérol et considérées comme des cibles thérapeutiques majeures dans l’athérosclérose, la maladie d’Alzheimer et le cancer (4, 10). Il inhibe également l’enzyme AANAT (‘’ ArylAlkilamine N-AcetylTransferase’’), fortement impliquée dans la synthèse de la mélatonine, et donc dans le rythme circadien, de même que dans le contrôle de la neuro-excitation, de la modulation immunitaire et de la protection contre le stress oxydatif (11). Il exerce un effet biphasique sur les phospholipases responsables de l’hydrolyse des phospholipides en acides gras et jouant un rôle majeur dans l’inflammation cérébrale et la neurodégénération (12). À faible dose, le CBD favorise cette activité, alors qu’il l’inhibe à des concentrations plus fortes. Les cyclooxygénases (COX1 et COX2) et les lipoxygénases (LOX) sont inhibées par le CBD et cette inhibition permet de soulager les symptômes reliés à la douleur et à l’inflammation (13). Enfin, le CBD antagonise aussi l’enzyme IDO (‘’Indolamine 2,3 DiOxygenase’’), une enzyme activée par l’inflammation et présente dans les troubles de comportement induits par les cytokines et dans la neurodégénération (14).

Donc, le cannabidiol suscite aujourd’hui beaucoup d’intérêt à cause de ses nombreuses propriétés médicinales. Des études précliniques et cliniques récentes lui octroient une panoplie d’applications thérapeutiques potentielles. Elles lui attribuent à la fois des effets anti-inflammatoires, anticonvulsivants, antioxydants, antitumoraux, immunomodulateurs, analgésiques, antiémétiques, anxiolytiques et antipsychotiques (3-14).

Le cannabidiol est, après le THC, le phytocannabinoïde le plus abondant dans le plant de cannabis sativa (jusqu’à 45% de son contenu). Contrairement au THC, il ne présente que peu ou pas de risque d’abus et il n’altère pratiquement pas les paramètres physiologiques tels que la fréquence cardiaque, la pression artérielle et la température corporelle. Ses effets secondaires les plus fréquents comprennent la fatigue, la diarrhée et une diminution de l’appétit (4). Il peut être utilisé de façon prolongée et à des doses élevées, jusqu’à 1500 mg par jour (4). À faible doses, il a des propriétés biologiques qui favorisent le maintien en santé, tels que ses effets antioxydants, anti-inflammatoires et neuroprotecteurs. Comme antioxydant, par exemple, il serait plus efficace que les vitamines C et E. Néanmoins, des études plus poussées sur de larges échantillons de personnes restent à réaliser pour établir sa sécurité à long terme, de même que ses interactions possibles avec d’autres médicaments.

La question de savoir si l’efficacité du cannabidiol est supérieure lorsqu’il est associé à d’autres phytocannabinoïdes ou à des terpènes, par exemple, que lorsqu’il est prescrit seul est très pertinente et en même temps très complexe, compte tenu des nombreux organes, systèmes et pathologies qui peuvent être ciblées. De futures études précliniques et cliniques ne manqueront pas d’aborder ces sujets et d’y apporter des réponses plus claires et plus définitives.

 

Références.

  1. Mechoulam R, Peters M, Murillo-Rodriguez E, Hanus LO. Cannabidiol – Recent advances. Chemistry & Biodiversity 2007; 4(8): 1678-1692.
  2. Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta-9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta-9-tetrahydrocannabivarin. Brit J Pharmacol 2008; 153(2): 199-215.
  3. Bisogno T, Hanus L, De Petrocellis L, et al. Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide. Brit J Pharmacol 2001; 134: 845-852.
  4. Ibeas Bih C, Chen T, Nunn AV, et al. Molecular targets of cannabidiol in neurological disorders. Neurotherapeutics 2015; 12(4): 699-730.
  5. Russo EB, Burnett A, Hall B, Parker KK. Agonistic properties of cannabidiol at 5-HT1A receptors. Neurochem Res 2005; 30(8): 1037-1043.
  6. Carrier EJ, Auchampach JA, Hillard CJ. Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103(20): 7895-7900.
  7. Ryberg E, Larsson N, Sjogren S, et al. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. Br J Pharmacol 2007; 152(7): 1092-1101.
  8. Hind WS, England TJ, O’Sullivan SE. Cannabidiol protects as an in vitro model of blood-brain barrier from oxygen-glucose deprivation via PPARg and 5-HT1A receptors. Br J Pharmacol 2016; 173(5): 815-825.
  9. Watanabe K, Yamaori S, Masuda K, et al. Chapter 84 – Cannabinoids as potent inhibitors of human CYP1 enzymes. Handbook of Cannabis and Related Parhologies 2017; pp. 813-820.
  10. Chang TY, Li BL, Chang CCY, Urano Y. Acyl-coenzyme A: Cholesterol acyltransferases. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 297(1): E1-E9.
  11. Klein DC, Coon SL, Roseboom PH, et al. The melatonin rhythm-generating enzyme: Molecular regulation of serotonin-N-acetyltransferase in the pineal gland. Recent Progress in Hormone Research 1997; 52: 307-357.
  12. Sun GY, Shelat PB, Jensen MB, Sun AY, Simonyi A. Phospholipases A2 and inflammatory responses in the central nervous system. Neuromolecular Med 2010; 12(2): 133-148.
  13. Kuhaak LR, Felth J, Karlsson PC, et al. Evaluation of the cyclooxygenase inhibiting effects of six major cannabinoids isolated from Cannabis sativa. Biol Pharm Bull 2011; 34: 774-778.
  14. Hoyo-Becerra C, Schlaak JF, Hermann DM. Insights from interferon-a-related depression associated with inflammation. Brain Behav Immunn 2014; 42: 222-231.
  15. Niesink RJM, van Laar MW. Does Cannabidiol Protect Against Adverse Psychological Effects of THC? Front Psychiatry 2013; 4:130.